Einfluss von Hyperglykämie auf die β-Adrenozeptor- Ansprechbarkeit von Kardiomyozyten

Diabetes mellitus begünstigt das Auftreten einer Herzinsuffizienz und erhöht das Mortalitätsrisiko von Herzinsuffizienzpatienten. Paradoxerweise zeigte sich in der 2008 publizierten ACCORD-Studie bei Patienten mit strenger Blutzuckereinstellung eine erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität im Vergleich zu Patienten mit höherem Ziel-HbA1c. In der vorliegenden Arbeit sollten mögliche positive Auswirkung von Hyperglykämie auf das (ß-adrenerg-vermittelte) Kontraktionsvermögen von Herzmuskellzellen der Ratte überprüft und evtl. zugrunde liegende Mechanismen untersucht werden. Hierzu wurden isolierte ventrikuläre Kardiomyozyten für 20 Stunden mit einer erhöhten Glukosekonzentration (35 mM) inkubiert, anschließend wurde die maximale Zellverkürzung nach Stimulation mit dem ß-Sympathomimetikum Isoprenalin (10 nM) im elektrischen Feld gemessen (Stimulationsfrequenz 2 Hz). Hohe Glukosekonzentrationen bewirkten bei ausreichender Inkubationszeit (20 Stunden) eine Steigerung der ß-adrenerg vermittelten maximalen Zellverkürzung in ventrikulären Kardiomyozyten der Ratte. Die Tatsache, dass dieser positive Effekt an die Anwesenheit erhöhter Glukosekonzentrationen während der Messung gebunden war sowie außerdem nicht durch Mannose (Pentasaccharid, das nicht von den Herzmuskelzellen verstoffwechselt werden kann) hervorgerufen werden konnte, legt nahe, dass die Zellen von einem durch die Hyperglykämie verbessertem Energieangebot profitieren. Vermutlich ist der Grund eine gesteigerte Glucoseoxidation in den Herzmuskelzellen unter ß-adrenerger Stimulation. Passend zu dieser These war in den vorliegenden Versuchen die basale Kontraktilität unter Hyperglykämie nicht verändert, die Calcium-induzierte maximale Zellverkürzung ebenfalls nicht gesteigert. Außerdem konnte der beobachtete Effekt durch die Gabe von ß-Blockern vollständig ausgelöscht werden. Als weiterer ursächlicher Mechanismus ist eine eNOS-Entkoppelung und die damit einhergehende verminderte NO-Bildung zu vermuten: durch eine Entkoppelung der e-NOS mittels L-NA auch in den Kontrollzellen zeigte sich kein Unterschied mehr zwischen hyper- und normoglykämischen Herzmuskelzellen. Durch die fehlende NO-Produktion werden die durch ß3-Adrenozeptoren vermittelten, NO-abhängigen negativen kontraktilen Effekte ausgelöscht, sodass nach ß-adrenerger Stimulation v.a. die positiv kontraktile Wirkung der ß1- und ß2-Rezeptoren zum Tragen kommt. Möglicherweise sind die in dieser Arbeit beobachteten Befunde zumindest z.T. eine Erklärung dafür, dass eine weniger strenge Blutzuckereinstellung von diabetischen Herzinsuffizienzpatienten mit einer verbesserten Überlebensrate einhergeht.