Effekte von TRPA1-Agonisten auf die Methacholin-induzierte Atemwegskonstriktion bei der Maus

TRPA1 ist ein Ionenkanal, welcher hauptsächlich in sensorischen C-Faser-Neuronen exprimiert wird und von einem breiten Spektrum von Umweltirritantien und endogenen Entzündungsmediatoren geöffnet wird. Eine Aktivierung hat einen Kalziumanstieg zur Folge und löst einen zellulären Ioneneinstrom und somit Aktionspotentiale in bronchopulmonalen C-Faser-Neuronen in vitro sowie zentrale Reflexe in vivo aus. Unklar ist jedoch, ob die TRPA1-abhängige zentrale Reflextätigkeit Einfluss auf die Lungenfunktion hat. Vorangegangene in vivo-Versuche (Head-out-Bodyplethysmographie) ließen auf eine durch TRPA1-Agonisten induzierte Bronchodilatation schließen. Bislang wurde jedoch vermutet, dass TRPA1 eine Bronchokonstriktion verursacht und im Krankheitsfall sogar an der Entstehung von pulmonalen Erkrankungen, wie zum Beispiel Asthma, beteiligt ist. Durch Organbadversuche an explantierten, mit MCH vorkontrahierten Mäusetracheen konnte in dieser Arbeit belegt werden, dass der bronchodilatatorische Effekt von CA, einem TRPA1-Agonisten, unabhängig von einer zentralen Reflexaktivität ist. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass weitere elektrophile und nicht-elektrophile TRPA1-Agonisten, wie Acrolein, AITC, 2-APB, Thymol und Carvacrol, den selben dosisabhängigen bronchodilatatorischen Effekt aufweisen. Um zu prüfen, ob dieser Effekt tatsächlich TRPA1 abhängig ist, wurden TRPA1-Antagonisten, wie HC-030031, AP-18 und Ruthenium Red, vor der Stimulation mit TRPA1-Agonisten hinzugefügt oder Tracheen aus TRPA1-Knockout-Mäusen verwendet. Interessanter Weise war der bronchodilatatorische Effekt von CA unter Anwesenheit von TRPA1-Blockern sowie bei den Tracheen aus TRPA1-Knockout-Mäusen signifikant erhöht, was auf eine TRPA1-mediierte bronchokonstriktorische Wirkung von CA, die von einer TRPA1-unabhängigen Bronchodilatation überlagert wird, schließen lässt. Mit Hilfe der organotypischen Kultur der Tracheen vor dem Organbadversuch wurde untersucht, ob die TRPA1-abhängige Bronchokonstriktion abhängig von sensorischen Neuronen ist. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine Degeneration tatsächlich mit einer erhöhten Bronchodilatation einhergeht und die bronchokonstriktorische Wirkung von in sensorischen Neuronen exprimierten TRPA1-Kanälen vermittelt wird. Die Ergebnisse aus weiterführenden Versuchen bestätigen, dass die Bronchokonstriktion durch Neuropeptide und ihrer Rezeptoren vermittelt wird, wohingegen die Blockade anderer Rezeptoren keine Wirkung zeigte. Zusammenfassend wurde in der Arbeit gezeigt, dass die Aktivierung von TRPA1-Kanälen in bronchopulmonalen C-Faser-Neuronen eine Bronchokonstriktion bewirkt, welche durch einen bronchodilatatorischen Effekt unbekannter Ätiologie überlagert wird.