Die Bedeutung der Aktin-bindenden Proteine ADF, n-Cofilin und CAP2 für die synaptische Aktin-Dynamik und Transmitterfreisetzung

Das synaptische Aktin-Zytoskelett unterliegt durch die Aktivität Aktin-bindender Proteine wie z.B. ADF und n-Cofilin einer ständigen dynamischen Umwandlung, welche die Voraussetzung für die synaptische Physiologie und Plastizität bildet. Dabei ist die genaue Beteiligung Aktin-bindender Proteine an der Vielzahl unterschiedlicher Prozesse in der Synapse noch nicht bis ins Detail geklärt.
Mittels Expressionsanalysen an Geweben und hippocampalen Kulturen der Maus konnte eine in allen Hirnregionen über alle postnatalen Entwicklungsstadien ubiquitäre Expression von ADF und eine im Gegensatz zum vornehmlich postsynaptisch lokalisierten n-Cofilin (Rust et al., 2010) gleichmäßige Verteilung über Prä- und Postsynapse nachgewiesen werden. Die erhöhte Expression von n-Cofilin in der ADF-/--Mutante bei gleichzeitigem Ausbleiben phänotypischer Effekte (Görlich et al., 2011) belegt die wichtige synaptische Funktion von ADF/Cofilin sowie das Potential von n-Cofilin, die Funktionen von ADF in der Synapse auszugleichen.
Weiterhin konnte die bedeutende Rolle von ADF- und n-Cofilin für die zelluläre und synaptische Aktin-Expression nachgewiesen werden, da die Deletion von n-Cofilin und ADF mit einer zellulären Überexpression von Aktin sowie mit einer Vermehrung von synaptischen Aktin-Filamenten einherging, die sich auch in einem Defekt der depolarisationsinduzierten synaptischen Aktin-Dynamik bemerkbar machte (Wolf et al., 2010). Darüber hinaus konnten in Synaptosomen eines Doppel-KO von ADF und n-Cofilin (ACC) Veränderungen des Readily Releasable Pools sowie Defekte der Transmitter-Freisetzung gezeigt werden, die in Übereinstimmung mit den in der Arbeitsgruppe durchgeführten elektrophysiologischen Untersuchungen auf eine gestörte Vesikelrekrutierung aus dem Reserve-Pool hinweisen. Zudem legten die Experimente einen komplexen Zusammenhang zwischen der Struktur des Aktin-Zytoskeletts und der synaptischen Transmitterrekrutierung und -freisetzung nahe.
Die Analyse des regionalen Umfangs der Deletion von n-Cofilin im Gehirn der nCoflx/lx,CaMKII-Cre-Maus mit Hilfe der Rosa26-Reportermaus ermöglichte weiterhin eine genauere Interpretation des ADHS-ähnlichen Phänotyps der ACC-Maus. Durch den Nachweis der Beschränkung der Deletion von n-Cofilin auf das Vorderhirn konnten direkte Defekte in den für die Motorregulation wichtigen Basalganglien ausgeschlossen werden und ein Fokus auf die exzitatorische cortico-striatale Komponente der Motorregulation gelegt werden (Zimmermann et al., 2015).
Abschließend belegten Analysen zum Profilin- sowie ADF/Cofilin-bindenden Protein CAP2 eine breite organische und neuronale Expression sowie eine mit ADF/Cofilin vergleichbare subsynaptische Expression. Dabei legt das späte Erreichen der maximalen neuronalen Expression in adulten Tieren, im Gegensatz zur bereits früh embryonal stark exprimierten CAP-Isoform CAP1 (Bertling et al., 2004), eine Rolle von CAP2 vor allem für die späte neuronale Entwicklung und Synapsenphysiologie, die für Lernen und Gedächtnis von Bedeutung ist, nahe.