Das Hausschwein als translationales Großtiermodell zur Analyse der adaptiven antimykotischen Immunantwort gegen aerogen übertragenen Aspergillus fumigatus

Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) verursacht schwere invasive Infektionen oder auch Überempfindlichkeitsreaktionen bei immungeschwächten Menschen sowie Patienten, die an bereits bestehenden Lungenerkrankungen leiden. Die rechtzeitige Diagnose invasiver Pilzinfektionen ist nach wie vor schwierig, da spezifische und hochempfindliche nicht-invasive Methoden für A. fumigatus fehlen. Die Betrachtung der T-Helferzellantwort (CD4+) gegen spezifische Pilzpathogene kann dabei wichtige Informationen über den Wirt-Pathogen-Status liefern und diagnostisch für die Kategorisierung von Patientengruppen genutzt werden. Die Untersuchung der Rolle von Aspergillus-spezifischen Th-Zellen für die antimykotische Immunität des Menschen ist jedoch bei gefährdeten Patienten aufgrund der eingeschränkten Möglichkeiten zur Probenahme sowie des schnellen Fortschreitens der Erkrankung äußerst schwierig. In dieser Studie wurde das Hausschwein als translationales Großtiermodell ausgewählt, um die antimykotische T-Zell-Immunität gegenüber luftgetragenen A. fumigatus-Sporen unter Anwendung des Aktivierungsmarkers CD154 und der Anreicherung porziner Aspergillus-spezifischen T-Helferzellen zu untersuchen. Der Pool von A. fumigatus-reaktiven CD4+ T-Zellen im Blut gesunder, natürlich exponierter Schweine war bezüglich des Differenzierungsstatus, der Frequenz und des Th1-Phänotyps mit Daten gesunder Menschen vergleichbar. Gesunde Schweine, die in einer Aerosolkammer experimentell einer definierten Konzentration von 106 KBE/m3 Konidien über einen Zeitraum von 8 Stunden ausgesetzt waren, zeigten an Tag 4 nach der Exposition eine erhöhte Anzahl an Aspergillus-spezifischen Th-Zellen im Blut, gefolgt von einem Abfall und einem allmählichen Anstieg bis Tag 18. Nach der experimentellen Exposition akkumulierten A. fumigatus-reaktive CD4+ T-Zellen insbesondere in Lungengeweben und zeigten einen konsistenten Th1-Phänotyp. Experimentell exponierte Schweine entwickelten zudem keine klinischen Anzeichen einer Infektion. Eine temporäre medikamentös induzierte Immunsuppression vor der experimentellen Aspergillus-Exposition reduzierte die Anzahl der A. fumigatus-reaktiven Th-Zellen in Lungengeweben signifikant und resultierte in einer reduzierten Zytokinproduktion bis zu mehr als zwei Wochen nach Absetzen der supprimierenden Behandlung. Die initiale periphere A. fumigatus-reaktive T-Helferzellantwort im Blut war bemerkenswerterweise bei immunkompetenten sowie immunkompromittierten Schweinen sehr ähnlich. Darüber hinaus führte die experimentelle Exposition gegenüber Aspergillus-Konidien bereits nach 4 Tagen zu einem deutlichen Anstieg der pulmonalen Th17-Antwort mit Kreuzreaktivität gegenüber C. albicans. Die Ergebnisse unterstreichen daher den sinnvollen Einsatz von Hausschweinen zur Erforschung der A. fumigatus-reaktiven T-Helferzellantwort und bieten neue Anhaltspunkte zur Analyse prädisponierender Faktoren für Aspergillus-assoziierte Erkrankungen und des Potenzials der T-Zell-basierten Diagnostik und Therapie in Human- und Veterinärmedizin.